Fe(OH)3

Старение можно рассматривать как постепенное сокращение возможностей систем организма поддерживать постоянство внутренней среды (Rattan, 2008), ведущее к началу возраст-зависимых заболеваний и смерти. Поэтому главной стратегией по противодействию старению и износу организма может стать поддержание гомеостатирующих возможностей на всех уровнях. Исходя из этого, мы классифицировали геропротекторы по способности обеспечивать гомеостаз организма:
1. Устраняющие последствия нарушения гомеостаза
С возрастом нарушение гомеостаза проявляется в отклонении от здорового уровня таких жизненно важных параметров как кислотно-основной баланс крови, артериальное давление, уровень глюкозы и холестерина в крови. Поэтому препараты, предотвращающие развитие подобных ассоциированных со старением состояний, могут рассматриваться как геропротекторы. К таким геропротекторам можно отнести противодиабетические, антиаритмические, гиполипидемические, сосудистые, антигипертензивные препараты.
2. Повышающие возможности собственных гомеостатических систем организма
На клеточном уровне ключевую гомеостатирующую роль играют белки стресс-ответа. Недостаток нутриентов, гипоксия, повреждение ДНК, нарушение протеостаза воспринимаются клеткой как сильные стрессы. Активация систем стрессоустойчивости может не только нивелировать повреждения, но и перевести систему на более высокий уровень защиты от новых спонтанных ошибок и повреждений (Moskalev et al., 2014). Индукция механизмов стрессоустойчивости может осуществляться агентами, вызывающими умеренный стресс, не сопровождающийся значительными повреждениями, но способный активизировать защиту. Данное явление получило название гормезис (Calabrese, 2013), а вещества его вызывающие были названы горметинами (Rattan, 2012).
Нарушение регуляции экспрессии генов с возрастом является одним из ключевых причин нарушений гомеостаза. Данные изменения происходят в результате эпигенетического дрейфа (Teschendorff, 2013) и его предотвращение и возвращение параметров транскриптома (совокупности продуктов активных генов) в норму является одним из механизмов геропротекции (Zhavoronkov et al., 2014). Вещества, способствующие возвращению совокупности активных генов или метаболитов к состоянию, соответствующему более молодому возрасту, могут являться перспективными геропротекторами.
3. Нейтрализующие повреждающие агенты внешней и внутренней среды, приводящие к нарушению гомеостаза
Первопричиной процессов старения считают повреждения макромолекул, такие как разрывы и окислительные повреждения нитей ДНК, перекисное окисление липидов, окислительное карбонилирование, неферментативное гликозилирование и перекрестные сшивки белков с образованием трудно устранимых агрегатов, в частности амилоидов. Неферментативное гликозилирование и перекрестное сшивание белков возникает благодаря реакции Майяра в присутствии переходных металлов (Cu, Fe, и Zn). Окислительное карбонилрование вызывается высокоактивным гидроксил-радикалом OH, образующимся в присутствии двухвалентного железа. Поэтому к данной группе геропротекторов можно отнести:
хелаторы Cu и Fe (вещества, связывающие и нейтрализующие переходные металлы);
перехватчики активных форм кислорода;
вещества, разрывающие перекрестные сшивки;
препараты, препятствующие агрегации белков (антиамилоидные вещества).
4. Подавляющие избыточные гомеостатические реакции, ведущие к еще большей потере гомеостаза
Гиперфункция некоторых гомеостатических реакций в ответ на стресс может иметь даже большее повреждающее действие, чем исходное повреждение. Например, избыточная активация фермента, распознающего и помогающего в устранении повреждений ДНК, PARP1 может приводить к истощению энергетики клетки, хроническому воспалению и сокращению продолжительности жизни (Mangerich et al., 2010). Гиперактивация воспаления, процесса, необходимого для активизации иммунных функций, способствует ускорению старения (Jurk et al., 2014).
Согласно гипотезе героконверсии М.В. Благосклонного, после остановки клеточного цикла стареющие клетки продолжают бесполезный рост. Героконверсия приводит к гиперсекреции, гипертрофии и провоспалительному клеточному фенотипу, который зависит от активности фермента киназы mTOR (Blagosklonny, 2014).
Таким образом, подавление гиперреакций клетки и организма может лежать в основе геропротекции. Этому классу соответствуют противовоспалительные препараты. К ингибиторам гиперфункции также стоит отнести лекарства, нацеленные на специфичные мишени, гиперактивированные при старении mTORC1, NF-kB, PARP1, iNOX, СОХ2, р38.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *